Neuroblastoma vaikams: terapijos priežastys ir metodai

Onkologinė liga, vadinama neuroblastoma, vaikams pasireiškia postnataliniu laikotarpiu arba iki penkerių metų dėl gemalo linijos neuronų - neuroblastų - brendimo mechanizmo mutacijos. Palanki prognozė labai priklauso nuo amžiaus, kai vaikas suserga šia patologija, ir nuo piktybinių ląstelių plitimo pobūdžio. Prevencinės šios ligos priemonės nebuvo sukurtos, nes nebuvo nustatytos tikslios jos vystymosi priežastys. Svarbus laikas diagnozuoti ir gydyti laiku yra suprasti specifinius naviko simptomus..

Kas yra neuroblastoma

Piktybinis navikas, išsivystantis iš simpatinės nervų sistemos embrioninių neuroblastų (gemalo nervų ląstelės, kurios subręsta brandžiais neuronais), vadinama neuroblastoma. Ši vėžio forma diagnozuojama 90% atvejų vaikams iki penkerių metų amžiaus (didžiausias dažnis pasireiškia nuo 8 mėnesių iki 2 metų amžiaus), suaugusiesiems ir paaugliams tokio tipo onkologija yra labai reta. Pirminio naviko lokalizacijos sritys gali būti:

• antinksčiai (32% visų atvejų);
• retroperitoninė erdvė (28%);
• tarpuplaučio (15%);
• dubens sritis (5,6%);
• kaklas, presakralinis stuburas (2%).

70% atvejų iki simptomų atsiradimo pacientams, sergantiems šio tipo vėžiu, hematogeninė (plintanti per kraujagysles) ir limfogeninė (per limfogenines kraujagysles) metastazė - vėžinių ląstelių plitimas nuo pirminio židinio iki kitų audinių ir organų. Metastazės nustatomos regioniniuose limfmazgiuose, kaulų audinyje ir kaulų čiulpuose, rečiau - epitelio audiniuose ir kepenyse, ypač retai - smegenyse..

Navikas, kaip taisyklė, vystosi agresyviai, greitai metastazuojasi, tačiau jis taip pat gali būti besimptomis, pasibaigiantis nepriklausoma regresija ar degeneracija į gerybinę neoplazmą (pavyzdžiui, ganglioneuromą). Liga gali būti genetinė ar įgimta, antruoju atveju dažnai ją lydi įvairūs vystymosi defektai.

Neuroblastomos priežastys

Vaikų neuroblastoma susidaro iš nesubrendusių neuroblastų, kurie po gimimo toliau auga ir dalijasi. Šios anomalijos priežastys nėra galutinai nustatytos. 2–3 mėnesių kūdikiams gali būti nedaug neuroblastų, tačiau vaikui augant jie subręsta į nervines ląsteles arba antinksčių žievės ląsteles, liga neišsivysto. Neuroblastoma suaugusiesiems diagnozuojama pavieniais atvejais.

Pagrindinė priežastis, mokslininkų manymu, įgyta veikiant nepalankiems veiksniams, genų mutacijoms, tačiau tiksliai nustatyti tokių veiksnių dar neįmanoma. 1-2% neuroblastomos išsivystymo atvejų yra paveldimi, yra ryšys tarp jo atsiradimo rizikos ir vystymosi defektų, įgimtų imuniteto sutrikimų. Genetinio perdavimo atvejams būdingas ankstyvas sergamumo pradžios amžius (pirmieji gyvenimo metai), greita, beveik vienalaikė metastazė, keli pradiniai židiniai.

• Kaip gaminti blynus
• Nagų dažymas pradedantiesiems žingsnis po žingsnio su nuotrauka
• Espumisan - naudojimo instrukcijos. Kaip duoti Espumisan suaugusiesiems ir vaikams tabletėmis, lašais ir sirupu

Neuroblastomos stadijos

Neuroblastomos stadijų klasifikacija yra pagrįsta neoplazmos dydžiu, jų paplitimo laipsniu. Supaprastinta forma liga yra suskirstyta į šiuos etapus:

• 1 etapas - randamas vienas mazgas, kurio dydis neviršija 5 cm. Metastazių nėra.
• 2 etapas - būdingas vienas didelis mazgas (iki 10 cm), piktybinių ląstelių plitimas ir limfmazgių pažeidimai neaptinkami.
• 3 etapas - neoplazmos dydis yra apie 10 cm, užfiksuoti paveikti regioniniai limfmazgiai, nėra tolimų metastazių. Arba navikas yra didesnis, tačiau nerodo jokių išplitimo požymių.
• 4A etapas - pradinis naviko vystymosi dėmesys yra vienas, gali būti bet kokio dydžio. Aptinkamos tolimos metastazės.
• 4B stadija - užfiksuota daugybė neoplazmų su sinchroniniu augimu. Metastazių ir limfmazgių gali nebūti.

Neuroblastomos formos

Pagrindines ligos formas lemia lokalizacijos vieta, skiriamieji kurso bruožai, pobūdis ir naviko metastazių dažnis. Gydytojai nustato keturis labiau paplitusius neuroblastomos tipus:

1. Medulloblastoma. Neveikiantis smegenėlių navikas. Būdinga simptomatika yra sutrikusi judesių koordinacija, didelis naviko metastazių dažnis.
2. Neurofibrosarkoma. Lokalizacijos sritis - pilvo ertmė, kaulinio audinio metastazės, būdingi limfmazgių pažeidimai.
3. Simpatoblastoma. Jis prasideda antinksčių žievėje ir simpatinėje nervų sistemoje, dažnai vaisiaus vystymosi metu. Navikas yra agresyvus, greitai auga, metastazuoja nugaros smegenis, sukelia galūnių paralyžių.
4. Retinoblastoma. Piktybinis formavimas, turintis įtakos tinklainei. Nesant laiku gydomam, jis apakina, metastazuoja smegenis.

Klinikinis vaizdas

Liga pasireiškia įvairiais klinikiniais pasireiškimais. Taip yra dėl originalių pažeidimų lokalizacijos vietų įvairovės, nenuspėjamo metastazių pobūdžio, vieno ar kito laipsnio pažeistų organų disfunkcijos. Pradiniame etape simptomai yra nespecifiniai - svorio kritimas ar svorio padidėjimo atsilikimas nuo amžiaus normų, vietinis skausmas, hipertermija. Specifiniai simptomai, būdingi neuroblastomoms su skirtingomis pradinių pažeidimų ir metastazių lokalizacijos vietomis, yra šie:

1. Tarpuplaučio ir kvėpavimo organai: kosulys, disfagija, dažna regurgitacija, krūtinės ląstos deformacija (su auglio augimu), dusulys.
2. Dubens sritis: tuštinimosi, šlapinimosi sutrikimai.
3. Kaklas: navikas yra apčiuopiamas, dažnai lydimas Hornerio sindromo (simpatinės nervų sistemos pažeidimas, kartu silpnėjant mokinio reakcijai į šviesos ir kitus oftalmologinius sutrikimus, sutrikus prakaitavimui ir kraujagyslių tonusui)..
4. Antinksčiai: šlapimo pūslės funkcijos sutrikimas, aukštas kraujospūdis, dažnas viduriavimas.
5. Kaulų čiulpai: anemija, leukopenija, sukelianti silpnumą, lėtinį nuovargį ir kitus ūmios leukemijos simptomus.
6. Kepenys: liaukos išsiplėtimas, gelta.
7. Oda: melsvi, rausvi arba melsvai tankūs mazgeliai.
8. Smegenys: galvos skausmas, regos sutrikimai, klausa, kalba, atmintis, vystymosi vėlavimas; netaisyklingas vokų sukimasis, nevalingas galūnių trūkčiojimas ir jų paglebęs paralyžius.

Retroperitoninės neuroblastomos požymiai

Piktybinis navikas pilvo ertmėje (retroperitoninė neuroblastoma) sparčiai progresuoja, dažnai plinta į stuburo kanalą ir suformuoja naviką, kurį palpuojant galima lengvai aptikti. Specifiniai simptomai pasireiškia tik tada, kai neoplazma pasiekia reikšmingą dydį (paprastai tai yra auglys pilvo srityje). Šią neuroblastomos formą lydi šie požymiai:

• mažakraujystė;
• kūno patinimas;
• padidėjęs dydis, pilvo patinimas;
• pilvo skausmas;
• kojų tirpimo pojūčiai, diskomfortas juosmens srityje;
• padidėjusi kūno temperatūra, kuri dažnai painiojama su infekcine liga;
• greitas svorio kritimas;
• virškinimo ir šlapimo sistemos disfunkcija;
• netvirta eisena (paraneoplastinis sindromas, opslonus-mioklonusas - pastebimas maždaug 4 metų amžiaus).

Diagnostika

Neuroblastomos diagnozė nustatoma remiantis laboratorinių šlapimo ir kraujo tyrimų ir instrumentinių tyrimų duomenimis. Apdorodami testo rezultatus, atkreipkite dėmesį į šiuos rodiklius:

• neuronams specifinės enolazės kiekis kraujyje;
• katecholamino kiekis (šlapimo analizė);
• su membrana susijusių glikolipidų, feritino, lygis.

Instrumentinio tyrimo metodų pasirinkimas siejamas su neuroblastomos vieta. Tyrimą gali sudaryti kompiuterinė tomografija ir magnetinio rezonanso tomografija (KT ir MRT), retroperitoninės erdvės ultragarsas, rentgenografija ir kitos procedūros. Norėdami nustatyti tolimą metastazę, naudokite:

1. radioizotopo kaulų scintigrafija;
2. kaulų čiulpų aspiracija arba trepanobiopsija;
3. odos mazgų biopsija ir kt..

Suaugusiųjų smegenų neuroblastoma diagnozuojama itin retai, pavieniais atvejais šiai diagnozei patvirtinti reikalingi papildomi tyrimo metodai. Kūdikystėje diagnozė patvirtinama naudojant EKG (elektrokardiogramą), echokardiografiją, audiometriją - matuojant klausos aštrumą, nustatant jautrumą skirtingoms garso bangoms.

• Šeimos santykių psichologija
• Juosmens-kryžkaulio stuburo spondiloartrozė: gydymas
• Šviesinantys plaukai cinamonu: naminės kaukės

Neuroblastomos gydymas

Gydant neuroblastomas skirtingais etapais, naudojami standartiniai kovos su vėžiu metodai. Tai:

1. chirurginis naviko pašalinimas;
2. chemoterapija;
3. terapija radiacija.

Operacija atliekama per pirmuosius tris etapus, kai kuriais atvejais (ypač trečiuoju), prieš operaciją rekomenduojama chemoterapija, vartojant tokius vaistus kaip cisplatina, ifosfamidas, Vincristinas ir kt. Nors vaistai yra toksiški, sukelia pykinimą, viduriavimą ir yra sunkiai toleruojami, tokia gydymo taktika padeda pasiekti naviko regresiją, kad būtų lengviau jį pašalinti ir sumažinti vėlesnių metastazių ir recidyvų tikimybę..

Radiacinė terapija skiriama retai, nes yra didelė vėlesnių komplikacijų, įskaitant onkologinio pobūdžio, riziką. Gydytojui nusprendus jį atlikti, jei įmanoma, sąnariai (ypač klubų ir pečių sąnariai) yra apsaugoti radiacijos metu, mergaičių, jei įmanoma, kiaušidės. Vėlyvose neuroblastomos stadijose daugumai sergančių vaikų reikalinga kaulų čiulpų transplantacija, didelė chemoterapijos dozė kartu su radiaciniu gydymu ir chirurginėmis intervencijomis..

Prognozė

Palanki neuroblastomos prognozė priklauso nuo ligos išsivystymo stadijos jos nustatymo metu, nuo vaiko amžiaus, struktūrinių naviko ypatumų ir jo agresyvumo laipsnio bei nuo kraujo feritino lygio. Pagal šiuos principus visi pacientai yra sąlygiškai suskirstyti į tris grupes pagal išgyvenimo prognozę:

1. Palanki prognozė. Dvejų metų išgyvenamumas šioje grupėje viršija 80%.
2. Tarpinė prognozė. Išgyvenamumas tuo pačiu laikotarpiu yra 20-80%.
3. Prasta prognozė. Mažiau nei 20%.

Penkerių metų išgyvenamumas pirmosios stadijos pacientams siekia 90%, antrasis - 70-80%, trečiasis - 40-70%. Ketvirtajame etape svarbų vaidmenį vaidina paciento amžius. Vaikų iki vienerių metų grupėje šis rodiklis siekia 60%, nuo vienerių iki dviejų - tik 20%, per dvejus - 10%. Prognozė yra palanki pacientams bet kuriame etape iki vienerių metų, kai vaikas auga, jis blogėja. Jei artimieji serga liga, rekomenduojama su vaiku apsilankyti genetikoje.

Neuroblastomos komplikacijos

Neuroblastomos komplikacijos gali išsivystyti ūminiu jos eigos laikotarpiu ir baigus sėkmingą gydymą. Pirmoji ligų grupė, susijusi su šio tipo onkologija, apima:

• Pradinio naviko metastazės.
• Neoplazmos nugaros smegenyse daiginimas, dėl kurio organas suspaudžiamas, sutrinka jo darbas. Be stipraus skausmo, pavojinga išsivystyti paralyžius..
• Paraneoplastiniai sindromai, kurie išsivysto veikiami specialių naviko išskiriamų hormonų.

Baigus gydymą, atsižvelgiant į gautas chemoterapijos ar radiacijos procedūras, galimos šios vaiko sveikatai pavojingos pasekmės:

• Infekcinių ir virusinių infekcijų poveikis dėl nusilpusio imuniteto.
• Komplikacijos po chemoterapijos: plaukų slinkimas, sąnarių skausmai, virškinimo sutrikimai ir kt..
• Po spindulinės terapijos - ilgalaikės onkologinės komplikacijos, radiacijos sužalojimai, vėžiniai navikai ir jų metastazės.
• Neuroblastomos ar jos metastazių vėlavimo pasikartojimo tikimybė.

Vaikų neuroblastoma, jos simptomai ir gydymo metodai

Piktybinis navikas, kuris dažnai diagnozuojamas pediatrijoje, yra vaikų neuroblastoma. Tai nediferencijuotas navikas. Jis gali atsirasti iš embriono nervinio audinio ląstelių. Tai atsitinka tiek įgimta, tiek po gimdymo - ji pradeda augti gimus kūdikiui. Pagal lokalizaciją iki 2/3 atvejų yra retroperitoninė ir retrosterinė erdvė. Jo gydymą turėtų spręsti specializuotas specialistas - onkologas.

Kas yra neuroblastoma

Galiausiai neuroblastoma dar nebuvo ištirta. Gydytojai vis dar turi atlikti daug tyrimų, kad nustatytų neoplazmos etiologiją ir diferenciaciją. Nepaisant to, jie pateikė tokias naviko formavimo teorijas:

• atsitiktinis - neuroblastų susidarymo gedimas nepriklauso nuo išorinių / vidinių veiksnių;
• genetinis - polinkis perduodamas iš kartos į kartą;
• mutacinis - DNR pokyčiai yra panašūs į mutacinį procesą.

Teisingai susiformavus vaisiui, iki vaiko gimimo neuroblastų skaičius turėtų likti minimalus - jie pertvarkomi ir transformuojami į kitus audinius. Jei ląstelės lieka, tai ateityje jos gali atgimti - pavyzdžiui, vaikų retroperitoninė neuroblastoma. Su amžiumi jo atsiradimo tikimybė yra mažesnė - po 5-8 metų tokia neoplazma diagnozuojama retai.

Suaugusiesiems smegenų neuroblastomos praktiškai nėra. Galų gale, jų nervų sistema - centrinė ir periferinė jau yra suformuota ir neuroblastų poreikis nekyla.

Priežastys

Kūdikių neuroblastomos atsiradimo atveju ekspertai mato post-analinių mutacijų įtaką - veikiami neigiamų veiksnių neuroblastai pradeda greitai dalytis ir virsti naviku. Norėdami išaiškinti provokatorius, ekspertai ir toliau atlieka tyrimus.

Dažniausiai galima stebėti vaikų antinksčių neuroblastomą. Jo ląstelės neturi laiko subręsti ir toliau dalijasi chaotiškai. Tai yra būtina sąlyga naviko atsiradimui. 1-2% atvejų tai yra paveldima liga autosominiu dominantiniu variantu. Antinksčių neuroblastoma šeimos onkologijoje yra ankstyva ligos pradžia ir agresyvi metastazė.

60–80% neuroblastomos atvejų neįmanoma išsiaiškinti pagrindinės priežasties ir net jos vieta neįmanoma. Jai būdinga pasikartojanti eiga - antriniai navikai. Genetiniai defektai gali pastūmėti kūną - dažniau 1-osios chromosomos petyje.

Vaikų neuroblastomos ypatybes, požymius galima nustatyti praėjus 3–8 mėnesiams po gimimo. Ypač atsargūs turėtų būti tėvai, kurių šeimoje jau buvo tokių neoplazmų atvejų..

Simptomai

Įvairios neuroblastomos apraiškos atsiranda dėl jų lokalizacijos - mažajame dubenyje arba mediastinoje, retroperitoninėje erdvėje. Įtakoja ir įtraukia netoliese esančias struktūras į onkologinį procesą - metastazavusius pažeidimus, suspaudimą, limfmazgių padidėjimą..

Jei pradiniame neuroblastomos etape vaikai to niekaip negali pajusti - klinikinis vaizdas yra gana nespecifinis, tai vėliau juos pradeda varginti vietinis diskomfortas ir diskomfortas. Taigi, esant neuroblastomos mediastinui, simptomai bus sausas kosulys ir dusulys - be kvėpavimo takų ligų požymių. Tuo pačiu metu yra maisto rijimo pažeidimas - vaikai praranda svorį, iki kacheksijos. Skausmo sindromas prisijungia vėliau - augliui augant. Skundai dėl skausmo tiek dieną, tiek naktį.

Neuroblastoma retroperitoninėje zonoje jaučiasi tankiais mazgais, kuriuos galima pajusti apčiuopiant. Tęsiantis neoplazmos augimui, jo ląstelės su kaulų čiulpų pažeidimais pereina į stuburo sritį. Pasižymės:

• augantis silpnumas;
• nuolatinis mieguistumas;
• kraujavimas;
• polinkis į dažnas infekcijas.

Su kaklo srities pažeidimu, be vizualiai pastebimo sustorėjimo, atsiranda kaukolės nervų pažeidimo simptomai, ypač regos ir klausos srityse, pastebima mažiau koordinacijos. Vaikų mažojo dubens neuroblastoma dažnai kenčia nuo šlapimo sistemos.

Etapai

Onkologų patirtis stebint neuroblastomas leido nustatyti 4 piktybinės ligos eigos stadijas. Kiekvienas iš jų turi savo ypatybes ir prognozę:

1. stadija - minimalus pažeidimo dydis, nedalyvaujant gretimiems audiniams. Nepaisant nedidelės neuroblastų diferenciacijos, kompleksinio gydymo prognozė bus palanki. Kaip taisyklė, jie griebiasi chirurginių kovos metodų - vaikams padidėja naviko ekscizija, kad padidėtų išgyvenimo tikimybė.
2. stadija - neuroblastomos dydis padidėja, gali siekti 1–8 cm, metastazių ir limfinės sistemos įsitraukimo nepastebima. Terapijoje vyrauja chirurginio gydymo režimai. Rečiau pridedama chemoterapija.
3. stadija - būdingi neoplazmos matmenys yra apie 10 cm ir daugiau. Tačiau didelėse neuroblastomose metastazės į kaimyninius audinius, taip pat į limfmazgius, nejuda. Gydant įprasta derinti tiek židinių iškirpimą, tiek citostatikų įvedimą.
4. stadija - tai yra keli vidutinio dydžio navikai arba vienas didelis darinys. Kaimyniniai organai būtinai dalyvauja patologiniame procese, metastazės palei limfinę sistemą juda į tolimas kūno dalis, susidaro antriniai židiniai. 4 stadijos neuroblastoma praktiškai nepalieka žmogui jokių galimybių pasveikti. Prognozė yra ypač nepalanki.

Šiuolaikinės medicinos pažanga leidžia nustatyti neuroblastomas ankstyvose jų formavimosi stadijose. Vaikai po tinkamos terapijos vystosi pagal savo amžių - tiek fiziškai, tiek intelektualiai.

Diagnostika

Kadangi naujagimiai nieko negali pasakyti apie savo savijautą, tai yra pediatro ar neonatologo užduotis laiku nustatyti neuroblastomą. Šiuo tikslu kūdikis, vadovaudamasis galiojančiais medicininės priežiūros standartais, turi kas mėnesį apsilankyti pas gydytoją - atlikti išsamų tyrimą, taip pat atlikti instrumentinius / laboratorinius tyrimus. Tėvų užduotis yra atidžiai stebėti vaikus ir, pastebėjus menkiausius įspėjamuosius ženklus, kreiptis į pakartotinius patarimus..

Patvirtinkite ar paneigkite neuroblastomos diagnozę:

• kraujo tyrimai - bendri, biocheminiai - vėžio ląstelėms;
• kaulų čiulpų tyrimas;
• Limfmazgių ir tolimų organų ultragarsas;
• jei informacija yra neaiški pagal individualius poreikius, vaikams atliekama magnetinio rezonanso tomografija / kompiuterinė tomografija;
• diferencinei diagnostikai - pavyzdžiui, sergant ganglioneuroma ar neuroblastoma, reikės paimti naviko audinio mėginį - biopsija.

Palyginęs visą informaciją - naviko lokalizaciją ir dydį, citologinę ląstelių struktūros analizę, limfmazgių įsitraukimą ar metastazių buvimą, specialistas galės pasirinkti tinkamą priešnavikinę terapiją vaikams..

Gydymo metodai

Mažai žinių apie neuroblastomas ir klastingas jos klinikinis vaizdas - metastazės gali atsirasti bet kuriuo metu, neleiskite atidėti chirurginio gydymo laiko išankstinei konservatyviai terapijai. Kadangi visiškas naviko išpjovimas 1–2 ligos eigoje padidina tikimybę pasveikti.

Trečioje neuroblastomos stadijoje vaikai turės vartoti specialius vaistus - chemoterapinius vaistus, kurie slopina neuroblastų augimą ir dauginimąsi. Tačiau jų neigiamas poveikis atsispindės ir sveikose ląstelėse. Todėl vaiko kūnas vargu ar gali jų toleruoti. Kai kaulų čiulpai dalyvauja procese, chemoterapija su transplantacija pasitvirtino - biomedžiaga paimta iš vaiko giminaitės.

Jei nėra teigiamo chirurginio gydymo ir chemoterapijos rezultato, radioterapija įtraukiama į vaikų kovos su neuroblastoma kompleksą. Spinduliuotės poveikis lėtina neoplazmų augimą, tačiau negarantuoja visiško jos nutraukimo.

Vaikams, kurių prognozė bloga, gali būti rekomenduojama autogeninių kamieninių ląstelių transplantacija - novatoriškas būdas kovoti su neuroblastoma. Nemažai ekspertų patvirtina priešnavikinius metodus, pagrįstus imuniteto korekcija.

Prognozė ir prevencija

Onkologai labai atsargiai nustato neuroblastoma sergančių vaikų prognozę - navikas išlieka nenuspėjamas ir labiausiai neištirtas tarp kitų vėžio rūšių ir formų. Reikia atsižvelgti į daugelį veiksnių - nuo diagnozės nustatymo laiko iki vaikų toleruojamų gydymo metodų.

Tačiau anksti nustačius neuroblastomą ir laiku ją pašalinus chirurginiu būdu, yra daugiau palankios prognozės vaikų - dvejų metų išgyvenamumas yra 75–85 proc. 2-3 proceso etapuose laikas svyruoja - 20-50% vaikų gyvena iki 3-5 metų nuo naviko vystymosi momento. Sergant 4 stadijos neuroblastoma, prognozė yra pati nepalankiausia - išgyvena ne daugiau kaip 6–10% dvejų metų vaikų.

Specifinė neuroblastomų profilaktika nebuvo sukurta - numatyti jos galimą vaiko vystymąsi tiesiog neįmanoma. Tačiau šeimose, kuriose yra nepalankus paveldimumas, būsimi tėvai turėtų būti ypač atsargūs ir, planuodami nėštumą, stengtis sumažinti mutacinius veiksnius - kenksmingas darbo sąlygas, radiacijos poveikį, piktnaudžiavimą alkoholiu ir narkotikais. Tik sveikas gyvenimo būdas gali būti santykinė garantija, kad vaikams nėra neuroblastomų..

Neuroblastoma vaikams

Kas yra vaikų neuroblastoma?

Neuroblastoma yra vėžinis navikas. Jis auga nerviniame kūdikių ir mažų vaikų audinyje. Vėžio ląstelės auga jaunose kūdikio nervinėse ląstelėse, augančiose įsčiose. Šios ląstelės vadinamos neuroblastais. Tai dažniausias vėžys vaikams nuo 1 iki 5 metų, retai vyresniems nei 10 metų vaikams.

Neuroblastoma paveikia:

• nervinės skaidulos išilgai nugaros smegenų;
• nervinių ląstelių (ganglijų) sankaupos palei nervines skaidulas;
• į neuronus panašios ląstelės antinksčiuose.

Daugeliu atvejų neuroblastoma prasideda antinksčiuose arba pilvo nervinėse skaidulose. Kitos įprastos jo augimo vietos yra nervinės skaidulos šalia stuburo krūtinėje, kakle ar pilvo apačioje (dubens)..

Kas sukelia vaiko neuroblastomą?

Vėžys atsiranda dėl ląstelių DNR pokyčių. Daugumai vaikų tai atsitinka atsitiktinai. Nedidelį skaičių atvejų vaikas paveldi iš tėvų.

Neuroblastomos požymiai ir simptomai

Simptomai skiriasi priklausomai nuo naviko dydžio ir vietos bei nuo jo išplitimo. Kiekvieno vaiko simptomai gali pasireikšti skirtingai..

Pilvo naviko simptomai gali būti:

• gumbas ant pilvo;
• pilvo patinimas;
• apetito praradimas;
• svorio metimas;
• kojų patinimas;
• kapšelio patinimas;
• skausmas.

Krūtinės ląstos naviko požymiai gali būti:

• gumbas ant krūtinės;
• veido, kaklo, rankų ar krūtinės patinimas;
• galvos skausmas;
• galvos svaigimas;
• psichinės būsenos pasikeitimas;
• kosulys ar kvėpavimo sutrikimai;
• rijimo sutrikimas;
• nuleisti akių vokai ir kiti akių pakitimai;
• rankų ar kojų jutimo ar judėjimo pokyčiai.

Neuroblastomos, išplitusios į kitas kūno dalis, simptomai gali būti:

• padidėję limfmazgiai;
• kaulų skausmas ar šlubavimas;
• silpnumas, tirpimas ar nesugebėjimas pajudinti rankų ar kojų;
• mėlynės aplink akis;
• išpūtusios akys;
• gabalėliai ant galvos;
• nuovargio ar silpnumo jausmas;
• dažnos infekcijos;
• lengva kraujosruva ar kraujavimas.

Neuroblastoma gali išskirti hormonus. Tai vadinama paraneoplastiniu sindromu (PNS). Tai gali sukelti šiuos simptomus:

• nuolatinis viduriavimas;
• karščiavimas;
• arterinė hipertenzija (aukštas kraujospūdis);
• padidėjęs širdies ritmas (širdies tachikardija);
• odos paraudimas;
• prakaitavimas (per didelis prakaitavimas).

Neuroblastoma taip pat gali sukelti opsoklono-mioklonio-ataksijos sindromą. Tai gali sukelti tokius simptomus kaip:

• greiti akių judesiai;
• raumenų trūkčiojimas;
• koordinavimo problemos.

Neuroblastomos simptomai gali būti panašūs į kitų sveikatos sutrikimų. Norėdami nustatyti diagnozę, turite kreiptis į gydytoją su vaiku.

Kaip diagnozuojama vaikų neuroblastoma??

Pirmą kartą atsiradus navikui, edemai ar kitiems aukščiau aprašytiems simptomams, būtina atvežti vaiką pas gydytoją. Dažniausiai neuroblastoma išplinta iki diagnozės nustatymo.

Apžiūrėdamas vaiką, sveikatos priežiūros specialistas paklaus apie jo ligos istoriją ir simptomus, jis apžiūrės vaiką dėl akivaizdžių požymių. Jūsų vaikas gali būti nukreiptas pas vaikų vėžio diagnostikos ir gydymo specialistą (vaikų onkologą). Vaikui gali būti paskirti šie tyrimai:

• Kraujo ir šlapimo tyrimai. Kraujo tyrimai atliekami siekiant patikrinti, ar organizme nėra ligos požymių. Jūsų vaikas taip pat gali atlikti naviko išskiriamų hormonų šlapimo ir kraujo tyrimus.
• Ultragarso tyrimas (ultragarsas). Tyrime vaizdams kurti naudojamos garso bangos ir kompiuteris. Ultragarsu galima patikrinti kūdikio pilvą, inkstus ar biopsiją.
• Radiografija. Rentgeno spinduliais galima patikrinti kūdikio krūtinę ar kaulus.
• Kompiuterinė tomografija (KT). Atliekamas pilvo (pilvo), apatinės pilvo dalies (dubens) ir krūtinės ląstos nuskaitymas. KT taip pat gali būti naudojamas biopsijos adatai nukreipti.
• Magnetinio rezonanso tomografija (MRT). MRT prietaisas su dideliu magnetu, radijo bangomis ir kompiuteriu leidžia nuodugniai fotografuoti kūną. Šis tyrimas atliekamas siekiant patikrinti, ar nėra pažeistų smegenų ir nugaros smegenų..
• Pozitronų emisijos tomografija (PET). Tyrimo metu į kraują įšvirkščiamas radioaktyvus cukrus. Vėžinės ląstelės sunaudoja daugiau radioaktyvaus cukraus nei įprastos kūno ląstelės, todėl cukrus kaupiasi vėžio ląstelėse. Norint nustatyti, kur organizme susikaupė radioaktyvus cukrus, naudojama speciali kamera. PET skenavimas kartais gali aptikti vėžines ląsteles skirtingose ​​kūno vietose, net jei jų negalima rasti atlikus kitus tyrimus. Šis testas dažnai naudojamas kartu su kompiuterine tomografija. Procedūra vadinama PET-CT.
• Scintigrafija naudojant 123I-MIBG (metųodobenzilguanidinas). Į veną suleidžiamas nedidelis kiekis radioaktyvaus jodo, vadinamo 123I-MIBG. Medžiaga praeina per kraują ir kaupiasi vėžio ląstelėse, nuspalvindama auglio paveiktą vietą. Nuskaitymas gali užtrukti kelias dienas.
• Kaulų čiulpų aspiracija arba biopsija. Kaulų čiulpai yra vidinėje kaulo ertmėje, kur susidaro kraujo ląstelės (hematopoezė). Paimamas nedidelis kiekis kaulų čiulpų skysčio (tai vadinama aspiracija). Kietasis kaulų čiulpų audinys (vadinamas pagrindine biopsija) taip pat gali būti paimtas tirti laboratorijoje, siekiant sužinoti, ar vėžio ląstelės pasiekė kaulų čiulpus.
• Naviko biopsija. Audinių navikų mėginys imamas įdėjus adatą arba atliekant chirurginį pjūvį. Pašalintas audinys mikroskopu tikrinamas, ar nėra vėžinių ląstelių. Biopsija yra labai svarbi diagnozuojant neuroblastomą.

Neuroblastomos stadija ir klasifikacija

Neuroblastomos stadijos

Nustačius neuroblastomą, reikia nustatyti jos stadiją. Etapas yra procesas, kuriuo nustatoma, ar vėžys išplito ir kur jis išplito. Etapas taip pat gali padėti apsispręsti dėl gydymo. Gydytojai neuroblastomos nustatymui naudoja dvi skirtingas sistemas:

1. Tarptautinė neuroblastomos nustatymo sistema [INSS]
2. Tarptautinė neuroblastomos rizikos grupės sustojimo sistema [INRGSS].

Pirmoji sistema (INSS) dalija auglius etapais nuo 1 iki 4. Operacijos metu etapas vyksta naviko pašalinimui. 1 etapas - ankstyvasis vėžys. Navikas vis dar yra toje vietoje, kur jis prasidėjo, ir tik vienoje kūno pusėje. Pirmoje neuroblastomos stadijoje navikas gali būti visiškai matomas ir chirurginiu būdu pašalintas. 2 ir 3 etapai yra sunkesni. Auglį sunkiau pašalinti, o vėžinės ląstelės gali plisti. 4 etapas reiškia, kad naviko vėžinės ląstelės išplito į kitas kūno dalis toli nuo pirminio naviko. Šis procesas vadinamas metastazėmis..

Antroji sistema (INRGSS) suskirsto navikus į 4 stadijas, žymimas L1, L2, M ir MS stadijomis. Operacija neturėtų būti atliekama, kol nėra nustatytas vienas iš etapų. Jie pagrįsti tuo, kaip atrodo navikas, remiantis rizikos veiksniais, nustatytais radiologinės diagnostikos (IDRF) ir biopsijos būdu. Jie naudojami prognozuoti, kiek naviko galima pašalinti chirurginiu būdu..

L grupė reiškia, kad vėžys apsiriboja viena kūno dalimi. M grupė reiškia, kad ji išplito už tolimų organų ribų. IS reiškia metastazavusį vaikų iki 18 mėnesių vėžį, kuris išplito tik ant odos, kepenų arba mažiau nei 10% kaulų čiulpų, arba visuose trijuose.

klasifikacija

Klasifikacija naudojama apibūdinti, kaip nenormalios vėžinės ląstelės atrodo žiūrint per mikroskopą. Kuo daugiau anomalijų turi ląstelės, tuo greičiau jos auga. Pakopos ir klasifikavimas padeda sveikatos priežiūros komandai planuoti vaiko gydymą.

Medicinos komanda taip pat nagrinėja:

• pagrindinio naviko vieta;
• genetiniai naviko ląstelių pokyčiai;
• vaiko amžius.

Jūsų vaiko sveikatos priežiūros komanda jums pasakys daugiau apie vaiko vėžio stadiją ir stadiją. Neuroblastomos stadiją tėvams labai sunku suprasti. Būtinai paprašykite savo gydytojo paaiškinti jūsų vaiko vėžio stadiją jums suprantama kalba. Be to, nepamirškite kreiptis į savo gydytoją, jei turite kitų klausimų..

Kaip gydoma neuroblastoma vaikui??

Gydymas priklausys nuo stadijos ir kitų veiksnių. Vėžį galima išgydyti bet kuriuo iš šių būdų:

• Operacija. Operacijos dažnai atliekamos siekiant pašalinti kuo daugiau naviko (rezekcija). Operacija gali būti neįmanoma, jei vėžys išplito.
• Chemoterapija. Tai vėžio gydymas naudojant toksiškus vaistus, kurie užmuša vėžines ląsteles arba sustabdo jų augimą. Juos galima suleisti į veną, suleisti į audinius arba vartoti per burną. Jie gali būti skiriami prieš ar po operacijos, arba jie gali būti pagrindinis neuroblastomos gydymas, jei operacija neįmanoma. Vaistas vartojamas cikliškai, pertraukiant dozes..
• Spindulinė (spindulinė) terapija. Terapija naudojant didelės energijos rentgeno spindulius ar kitas radiacijos rūšis. Radiacinė terapija naudojama siekiant užmušti arba sustabdyti vėžinių ląstelių augimą. Spinduliavimas gali būti atliekamas už kūno (išorės) arba kūno viduje (vidinis), į kurį į veną įšvirkščiamas radioaktyvusis jodas (MIBG). Vaikas turės gulėti ligoninėje iki gydymo pabaigos.
• Didelės dozės chemoterapija / radiacija persodinant kamienines ląsteles. Jaunos sveikos kraujo ląstelės (kamieninės ląstelės) paimamos iš vaiko ar kito žmogaus. Po to vartojamas didelis chemoterapijos ir (arba) radiacinių vaistų kiekis. Tai veda prie kaulų čiulpų pažeidimo. Po chemoterapijos ar radiacijos vaikui persodinamos kamieninės ląstelės, atnaujinančios kaulų čiulpus.
• Imunoterapija. Ši procedūra padeda organizmo imuninei sistemai atakuoti vėžines ląsteles. Taip pat naudojamas, kai yra didelė vėžio grįžimo rizika.
• Retinoidų terapija. Retinoidų terapija gali būti paskirta po didelės chemoterapijos / radiacijos ir kamieninių ląstelių transplantacijos. Jis gali būti rekomenduojamas, jei yra didelė vėžio pasikartojimo rizika. Tai sumažins atkryčio ar pasikartojimo tikimybę..
• Palaikomoji terapija. Jis skiriamas po pagrindinio gydymo, po kurio pasireiškia įvairūs šalutiniai poveikiai. Nuo skausmo, karščiavimo, infekcijos, pykinimo ir vėmimo skiriami vaistai ir kitos terapijos priemonės.

Sergant bet kokiu vėžiu, numatomas vaiko sveikimas (prognozė) gali skirtis. Atminkite:

• Norint gauti geresnę prognozę, svarbu nedelsiant kreiptis į gydytoją.
• Gydymo metu ir po jo būtina nuolat stebėti.
• Išbandykite naujus gydymo būdus, jei gydytojai siūlo juos padėti pagerinti rezultatus ir sumažinti šalutinį poveikį.

Kokios yra galimos neuroblastomos komplikacijos?

Vaikui gali išsivystyti naviko ar gydymo komplikacijos, tokios kaip:

• kraujavimas ar infekcija po operacijos;
• plaukų slinkimas, burnos opos, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, padidėjęs infekcijų laipsnis, lengvai atsirandančios kraujosruvos ir kraujavimas bei nuovargis dėl chemoterapijos;
• nudegimai, plaukų slinkimas ir nuovargio jausmas po radiacijos;
• pykinimas ir viduriavimas po radiacijos pilvo srityje;
• augimo ir vystymosi problemos;
• širdies ir plaučių problemos;
• seksualinio vystymosi pažeidimai;
• problemos dėl galimybės ateityje turėti vaikų (vaisingumas);
• vėžio grįžimas (atkryčiai);
• kitų rūšių vėžio atsiradimas ir augimas;
• retais atvejais didelė rimto kraujavimo rizika (DIC).

Vaiko gydytojas pasakys apie galimą riziką, atsižvelgiant į pasirinktą gydymo metodą. Jie ir toliau atidžiai stebės jūsų vaiką, kad visas problemas būtų galima išspręsti anksti. Gydytojai išsiaiškins geriausią būdą imtis tolesnių veiksmų, atsižvelgdami į gauto gydymo tipą.

Kaip padėti vaikui gyventi su neuroblastoma?

Neuroblastoma sergančiam vaikui reikia nuolatinės priežiūros.

Jūsų vaiką apžiūrės onkologai ir kiti sveikatos priežiūros specialistai, norėdami gydyti bet kokį vėlyvą terapijos poveikį, o gydytojai stebės, ar nėra naviko grįžimo požymių ar simptomų. Kūdikis bus tikrinamas atliekant vizualinius tyrimus ir kitus testus.

Taip pat galite susisiekti su kitais medicinos specialistais dėl problemų, kylančių dėl naviko ar jo gydymo, sprendimų. Jūsų vaikui gali prireikti atstatomosios terapijos, kad būtų atkurta raumenų jėga ir funkcijos. Tam padės kineziterapeutai ir reabilitacijos terapeutai..

Terapijos metu vaikui galima padėti įvairiais būdais, pavyzdžiui:

• Vaikas gali būti labai pavargęs. Jam reikės subalansuoti poilsį ir aktyvumą. Skatinkite savo vaiką būti aktyviu. Tai teigiamai paveiks bendrą sveikatą ir padės sumažinti nuovargį..
• Suteikite savo vaikui visą emocinę paramą.
• Įsitikinkite, kad jūsų vaikas turi visus tolesnius tyrimus pas gydytoją.
• Vaikas gali turėti mitybos problemų. Mitybos specialistas gali tai padėti..

Neuroblastoma vaikams

Onkologija vaikystėje yra daug rečiau paplitusi nei suaugusiųjų. Tačiau turime pripažinti, kad jis egzistuoja. Kai kurios ligos vystosi ankstyvoje vaikystėje, labai dažnai tai gali būti neuroblastoma. Dažniausiai ši patologija yra susijusi su įgimtais vystymosi defektais. Kartais liga vystosi genetiniu lygmeniu. Vaiko organizmui tai yra dažniausiai pasitaikantys navikai. Juos sukelia piktybinis procesas, kuris dažnai nesuteikia galimybės gyventi..

Kas yra vaikų neuroblastoma??

Neuroblastoma vadinama piktybiniais navikais, kurie dažniausiai išsivysto vaikams iki 6 metų. Suaugusieji šia patologija neserga, nes jų nervų sistema yra visiškai suformuota.

Onkologija vystosi antinksčiuose arba retroperitoniniame regione, rečiau tai yra krūtinės, kaklo ir dubens sritis.

Tik 17% atvejų įmanoma nustatyti pagrindinį neoplazmos židinį. 70% atvejų liga diagnozuojama jau tada, kai neuroblastoma metastazuojasi. Metastazės dažniausiai stebimos kaulų čiulpuose, limfose, limfmazgiuose, po to gali būti pažeista vaiko oda ir vidaus organai..

Tačiau yra gerų naujienų, kai kuriais atvejais navikas gali išsivystyti į gerybinį darinį, tada jis gauna ganglioneuromos pavadinimą. Kartais neuroblastoma pradeda regresuoti, ištirpsta ir nepalieka jokių pėdsakų. Paprastai ši būklė pasireiškia kūdikiams iki 1 metų amžiaus..

Daugeliu atvejų šis navikas yra linkęs į greitą augimą ir metastazes..

Kai kuriems kūdikiams ši patologija vystosi gimdoje. Gydytojai išmoko ultragarsu nustatyti ligą net gimdoje. Naujagimių diagnozuota neuroblastoma paprastai lydi kitas vaiko raidos anomalijas.

Neuroblastomos priežastys

Šios onkologijos vystymosi priežastys yra trys pagrindiniai veiksniai:

1. Genetinis polinkis.
2. Egzogeniniai sutrikimai.
3. Psichogeninis poveikis.

Normaliai vystantis vaikui, nesubrendusios nervinės ląstelės organizme gali būti 3 mėnesius. Per šį laiką jie baigia diferenciaciją. Jei taip neatsitinka, išsivysto neuroblastoma. Dėl kokių priežasčių ši būklė išsivysto, joks gydytojas tikrai neatsakys. Nemažai analizių patvirtina, kad liga turi paveldimą faktorių. Tačiau kai kuriems pacientams šie tyrimai neatskleidė paveldimo polinkio..

Kartu su paveldimu veiksniu yra ir kitų neuroblastomos vystymosi prielaidų:

1. Kūdikio apsigimimų buvimas. Tai gali būti tiek išoriniai veiksniai, tokie kaip lūpos plyšimas, polidaktilija, tiek vidaus organų struktūros anomalijos..
2. Įgimta silpnėjanti vaiko imuninė sistema.

Neuroblastomos simptomai vaikams

Kaip liga pasireikš ateityje - viskas priklausys nuo naviko lokalizacijos. Pirmasis ligos požymis yra skausmas, jis gali pasireikšti bet kur, nes nervinės skaidulos pasiskirsto po kūną. Bet dažniau jo būna inkstuose ar pilve. Kartais neuroblastoma pasireiškia bendrais simptomais, prasideda nuo karščiavimo būsenos. Kartais navikas gamina hormonus, tokius kaip neurotransmiteris adrenalinas. Tokiu atveju ligos simptomai bus:

1. Padidėjęs širdies ritmas.
2. Nerimo ir baimės jausmas.
3. Aukštas spaudimas.
4. Išreikštas prakaitavimas.
5. Odos paraudimas.
6. Virškinimo sutrikimai, dažniausiai viduriuojant.

Kai kuriems vaikams ligos požymių nėra ilgą laiką, o navikas nustatomas atsitiktinai. Arba, kai jis jau tampa pastebimas ir išsikiša per odą. Pavyzdžiui, pilvaplėvės, krūtinės srityje, rečiau iš nugaros.

Augant neoplazmai, atsiranda naujų simptomų. Navikas pradeda spausti kraujagysles, todėl susidaro kraujo krešuliai, sutrinka organų aprūpinimas krauju ir atsiranda skausmai. Išspaudus nervų šaknis, išsivysto parestezija, kai jautrumas padidėja arba išnyksta.

Jei pažeidžiamas kaklo stuburas, išsivysto Hornerio sindromas. Jo apraiškos yra šios:

1. Mokinys susitraukia.
2. Viršutinis vokas nukrinta.
3. Akių obuolys nugrimzta.

Suslėgus nugaros smegenų nervų galūnėms, gali išsivystyti galūnių paralyžius ar parezė.

Kai metastazės atsiranda ir prasiskverbia į vidaus organus, pastarųjų darbas sutrinka.

Ligos stadijos ir formos

Patologija klasifikuojama šiais etapais:

1. Pirmasis etapas - darinys turi ne daugiau kaip 5 cm skersmens. Tai neturi įtakos vidaus organams ir kūno limfinei sistemai,
2. Antrasis etapas - neoplazmos tūris yra ne didesnis kaip 10 cm. Metastazių nėra.
3. Trečias etapas. Jis yra padalintas į du poskyrius:

• • A - neoplazma siekia 10 cm, pažeidžiami artimiausi limfmazgiai,
  • B - navikas yra didesnis nei 10 cm, tačiau jis neturi metastazių.

1. Ketvirtas etapas. Ji taip pat turi pastočių:

• • A - neoplazmos dydis gali būti skirtingas, tačiau jis pradeda aktyviai metastazuoti net į tolimus organus,
  • B - daugybinių darinių augimas.

1. Tai yra ypatinga stadija - ketvirtoji S. Ji diagnozuojama kūdikiams nuo 3 iki 5 mėnesių. Navikui būdingas greitas augimas ir metastazės. Bet tada tam tikru metu neoplazma regresuoja ir savaime dingsta..

Savo forma liga skiriasi priklausomai nuo naviko vietos:

1. Medulloblastoma, esanti smegenėlių regione, pasižyminti greitu augimu, netaikoma chirurginei intervencijai.
2. Retinoblastoma - atsiranda tinklainės srityje.
3. Neurofibrosarkoma - išsivysto simpatinės nervų sistemos erdvėje.

Gydymo metodai

Gydytojai gali pasiūlyti kelis neuroblastomos gydymo metodus, paprastai jie vienu metu sujungia 2-3 metodus.

Chemoterapija skiriama neatsižvelgiant į ligos stadiją. Ankstyvoje stadijoje būtina atlikti prieš operaciją, siekiant sumažinti neoplazmos dydį ir užkirsti kelią tolesniam jos augimui..

3-4 ligos stadijoje chemoterapija gali būti vienintelis neveikiančio naviko gydymas.

Vėžinio audinio pašalinimas atliekamas iki sveikų vietų, įskaitant jas. Šiuo atveju yra tikimybė išgydyti..

Tačiau neuroblastoma yra liga, kai pažeidžiamos gyvybiškai svarbios vietos, tokios kaip nugaros smegenys ir smegenys. Tokiu atveju operacijos atlikti negalima..

Radiacinė terapija atliekama kraštutiniais atvejais, nes ji gali būti kontraindikuotina vaiko organizmui dėl daugybės nepageidaujamų reakcijų.

Kartais atliekami kiti gydymo metodai, tarp jų:

1. Kaulų čiulpų transplantacija.
2. Monokloninių antikūnų gydymas.

Galimos komplikacijos

Jei gydymo nėra arba jis atliekamas neteisingai, neuroblastoma sukelia įvairių komplikacijų:

1. Stebimas galūnių paralyžius.
2. Kraujagyslių šakų embolija.
3. Įvairių organų metastazės.
4. Paraneoplastikos sindromas.
5. Smegenų sutrikimai.

Deja, ne visada įmanoma diagnozuoti neuroblastomą ankstyvose stadijose. Šiuo atveju ligos nustatymas vėliau būna mirtinas..

Gydytojo Komarovskio patarimas

Gydytojas Evgenijus Komarovsky pažymi, kad jis negali patarti dėl tokios rimtos ligos gydymo, nes gydymas atliekamas griežtai prižiūrint keliems gydytojams ir paprastai ligoninėje. Gydytojas Komarovsky pataria tokius pažeidimus nustatyti kuo anksčiau, ir tai daroma prevencinių tyrimų laikotarpiu. Jei tyrimo metu buvo nustatytas nesuprantamas navikas, būtina atlikti biopsiją ir nustatyti jos pobūdį. Kuo greičiau pradedamas gydymas, tuo didesnė tikimybė visiškai pasveikti..

Prevencija

Specialių neuroblastomos prevencinių priemonių nėra, nes nėra tiksliai aišku, iš ko liga vystosi. Bet jei šeimoje buvo ligos atvejų, reikės genetinės konsultacijos. Po gydymo parodomos lėšos su retinoine rūgštimi, tai padeda išvengti nervinių ląstelių dalijimosi ir greito jų brendimo..

Jei šeimoje buvo neuroblastomos atvejų, liga gali išsivystyti ankstyviausiuose kūdikio gyvenimo etapuose. Vidutiniškai liga diagnozuojama 8–9 mėnesių vaikams. Tačiau ankstyvas naviko vystymasis suteikia vilties dėl savaiminio jo regreso. Kuo vyresnis vaikas, tuo mažiau vilties dėl naviko diferenciacijos.